Rák genetikai markerek
Napjainkban óriási erőfeszítések történnek a célból, hogy a nagyszerű kutatási eredményeket minél hamarabb hasznosítsák a klinikai gyakorlatban. A következőkben ezek lehetőségeiről és korlátairól olvashatunk. Előtte azonban tisztázzuk a rákgenomika és a molekuláris rákgenetika hozzájárulását. A kutatás minden szintjén, az alap- és klinikai kutatásokban is alkalmazzuk a rákgenomikai megközelítéseket.
Ezeknek köszönhetően egyre több adat támasztja alá azt az elképzelést, hogy minden egyes rákbeteg a kóros molekuláris átrendeződések sajátos együttesével jellemezhető.
Hogyan zajlik a mutáció vizsgálat?
A klinikai rutin gyakorlatban molekuláris diagnosztika, prognosztika, terápia területén a beteg vagy egészséges emberek egyedi eseteiben molekuláris genetikai módszerekkel elemezzük a genomikai kutatásokkal feltárt genetikai változások jelenlétét vagy hiányát. Vegyük például az öröklött rákhajlam kimutatásának esetét.
Genomikai elemzésekkel sikerült rák genetikai markerek betegségre hajlamosító egyes rákgéneket felfedezni, de annak kimutatása, hogy a humán genom egészséges génje van-e jelen, vagy egy káros papillomatosis torok következtében rákra hajlamosító gént örökölt-e a vizsgált személy, azt molekuláris genetikai vizsgálatokkal döntjük el.
Hasonló a helyzet a farmakogenomikai-farmakogenetikai elemzésekkel. A rákra hajlamosító gének felfedezése szolgáltatta az első példát a kutatási eredmények klinikai hasznosítására, lehetővé téve a nagy kockázatban levők azonosítását, a betegség megelőzését vagy korai észlelését. E területen szerzett tapasztalatainkról a Magyar Tudomány hasábjain a közelmúltban beszámoltunk Oláh, A tumorszövetek molekuláris osztályozása DNS microarray-ek segítségével Az előrehaladott daganatokat bonyolult genetikai és proteomikai változások jellemzik, ezek az egyes daganatok és betegek szintjén nagyfokú klinikai heterogenitásában nyilvánulnak meg.
A bonyolult változások profilok meghatározása meghaladja a hagyományos kórtani osztályozás lehetőségeit utóbbi a daganat morfológiáján, differenciáltságának fokán és az áttét jelenlétén vagy hiányán alapul. Az utóbbi időben nagyon sok közlemény jelent meg azt bizonyítva, hogy a DNS microarray-ek alkalmasak a daganatok elemzésére és új, molekuláris alapú osztályozására.
Rák genetikai markerek génből álló génkészlet segítségével az akut mieloid leukémiát AML és az akut limfoid leukémiát ALL sikerült nagyon pontosan megkülönböztetni. Ezt követően sokféle tumoron végeztek ilyen profilmeghatározást.
Köztük a nyirokrendszer, az emlő, tüdő, petefészek, prosztata, gyomor és paraziták az emberi lábakban agy rosszindulatú daganatai esetében is elkülöníthetővé váltak a kedvező kórlefolyású, hosszabb túlélést eredményező daganatok a rossz prognózisú esetekből.
E fiatal nők többségében azonban kezelések nélkül sem fejlődne ki áttétes daganat, így részükre a kezelés semmilyen előnnyel nem jár, sőt kénytelenek elszenvedni annak mellékhatásait. Az új molekuláris tumorosztályozás óriási előnye, hogy csökkenti a felesleges kezelések számát. A bemutatott tanulmány világosan szemlélteti a génkifejeződési profilvizsgálatok lehetséges hatását a kezeléssel kapcsolatos döntésekre és végső soron a betegség kimenetelére nézve.
Nem fér kétség ahhoz, hogy igen nagy a génkifejeződési profilmeghatározások jelentősége a betegség osztályozásában és a kórjóslat prognózis felállításában.
Számos nehezítő körülményt kell azonban figyelembe venni, mielőtt az új technikák rutin klinikai alkalmazásra kerülhetnek.
Nagy előrelépés szükséges e területen a módszerek, elemzések és a felhasznált kontrollok standardizálásának vonatkozásában, valamint az adatok validálásában. Emberi papillomavírus diamegosztása problémát jelent, hogy az eddigi tanulmányok kisszámú betegeset kiértékeléséből születtek, ami jelentősen limitálja sok molekuláris osztályozó statisztikai jelentőségét.
Célzott kezelések, gyógyszer-érzékenységi és rezisztencia-profilmeghatározás A diagnosztikai és prognosztikai célú felhasználás mellett a genomikus profilvizsgálatokat gyógyszerkifejlesztésre, a gyógyszerérzékenység és rezisztencia-profiljának meghatározására is használják a kutatók.
Miben segíthetnek Önnek a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok?
A génkifejeződési profilírozás expression profiling új kezelési célpontok azonosításához és számos, célzottan ható terápiás készítmény kifejlesztéséhez és elfogadásához vezetett. Ilyen szer például a trastuzumab Herceptinmely az ErbB2 fehérjét fokozottan termelő emlő- és petefészektumorok ellen hat, az imatinib mesilate Gleevecamely a Bcr-Abl fúziós kináz és a c-Kit kináz ellen hatásos krónikus mieloid leukémiában CMLakut limfoid leukémiában ALL és gasztrointesztinális sztróma tumorokban GIST.
Asztrológia-Galina-A rák árnyékoldala
Végül említhetők a sejtfelszíni tirozin kináz gátlók, például az erlotinib Tarcevaamelyek az epidermális növekedési faktor receptorát EGFR támadják. A témában érdeklődők kitűnő olvasmányt találnak Jeney András és Kralovánszky Judit szerkesztésében megjelent könyvben. Ezek a gyógyszerek a rák genetikai markerek gyógyszertervezés új korszakának kezdetét jelzik, amelyben jól kiválasztott molekuláris célpontok a gyógyszerfejlesztési folyamat mozgatórugói.
Bár az előrehaladott betegséget ezen új készítmények sem gyógyítják meg, de jelentősen javíthatják az életminőséget és a betegség folyamatának jelentős lelassításával meghosszabbítják az életet. Az új készítmények használata kapcsán tanultuk meg, hogy a DNS-szintű változások mutációk sokkal megbízhatóbban jelzik a molekuláris célpontot, mint a génkifejeződés rendellenességei. Példaként említhető a GIST, ahol a legtöbb esetben a Kit fehérje nagyon erős kifejeződése látható a sejtekben, de csak azok a daganatok válaszolnak jól az imatinib kezelésre, amelyekben a KIT gén mutált.
A precíziós medicinában rejlő lehetőségek
Ugyanezt figyelték meg a gefitinib Iressa kezelések során: csak olyan viszonylag ritka előfordulású tüdőrák ellen használ a gyógyszer, amelyben az EGFR gén mutációt szenvedett; a csupán fokozott EGFR-kifejeződésű tüdőrákos esetekben hatástalan Paez et al.
A készítmény alkalmazásának lehetőségeit, kritériumait ezért tovább vizsgálják, és egyelőre az USA-ban és Európában visszavonták. Az rák genetikai markerek genomszekvencia megfejtése a gyógyszerérzékenység és rezisztencia molekuláris alapjainak újabb széles skálájú elemzését teszi lehetővé.
A kémiai genomika a bonyolult genetikai hozzájárulások feltárásában jelent teljesen új megközelítést Huang — Sadee, Nagy előrehaladás várható a Humán Genom Project melléktermékeként megismert több millió, az egyes nukleotidokat érintő polimorfizmusok SNP azonosításától és elemzésétől, azaz hogy azok milyen mértékben befolyásolják az egyes betegek esetében a gyógyszerkezelésekre adott választ. Hatvan évvel az első rákgyógyszerek bevezetése után még napjainkban sem tudjuk megmagyarázni azok szelektív hatását.
Rák genetikai markerek miért érzékenyebbek a ráksejtek ezekre a készítményekre, függetlenül attól, hogy milyen hatásmechanizmusú gyógyszert alkalmazunk antimetabolitot, DNS-keresztkötőt, alkiláló szert vagy topoizomeráz gátlót.
Még a legújabb célzott hatású készítmények kapcsán sincs magyarázat a szelektív gyógyszerhatásra. Miért várjuk akkor azt, hogy a géntermékek működésének gátlását célzó terápia különbséget tesz a ráksejtek és a normális sejtek között? A kérdés megválaszolásában sokat várhatunk a sejthálózatok tanulmányozásától.
Az új rendszerbiológiai kutatások élvonalában örvendetesen gyakran találkozunk magyar szerzői nevekkel: lásd Barabási — Oltvai, ; Almaas et al.
A rák, mint genetikai betegség Valamennyi daganatos betegség genetikai betegségnek tekinthető: - szomatikus testi sejtekben keletkező mutációk következtében szerzett sporadikus előfordulású betegség, - vagy örökölt mutáció k miatt alakul ki, s ilyenkor családi halmozódás figyelhető meg. A daganat keletkezésével és progressziójával kapcsolatos gének Két fő csoportba sorolhatók: 1.
Az egyénre szabott terápia jövője A rákterápia jelenleg egyes molekuláris célpontok ellen irányul. Elképzelhető, hogy a jövőben a rákgének által ellenőrzött szignálutak több csomópontját veszik célba.
Gyógyszerkereső
Ilyen megközelítéssel — legalábbis elméletben — kisebb gyógyszeradagokkal nagyobb hatékonyság és kevesebb toxikus mellékhatás érhető el. Könnyen lehetséges ugyanis, hogy a szignálutak különböző pontjain ható, jól kiválasztott gátlószereknek a hagyományos kezelésekben használtnál lényegesen alacsonyabb koncentrációjával is elérhető lesz a célzott útvonal teljes kikapcsolása.
A megvalósítást az tenné lehetővé, hogy a gátlószerek az útvonal különböző pontjait gátolnák. A vázolt elképzelések alapján a molekuláris profilmeghatározások újrafogalma-zott célkitűzése a sejthálózatok feltérképezése, mivel azok kijelölik az egymással kapcsolatban álló gyógyszercélpontok optimális készletét. Az új kombinációs terápiák használatától a nem kívánatos toxikus mellékhatások elkerülése is várható.
Tartalomjegyzék
Az új elgondolások helyességét azonban igazolni kell egészséges sejteken is, ahol meg kell határozni a gyógyszerek kombinált toxikus hatásait. A kulcsfontosságú jelátadó útvonalak működési állapotának feltérképezése az egyénre szabott terápia kiindulópontja lesz. A vázolt forgatókönyv alapján a terápiát az egyes daganatokra jellemző molekuláris hibákra tervezhetjük.
A kezelés hatékonyságának meghatározása a kezelések korai fázisában várhatóan elősegíti a korai beavatkozások megtételét és a beteg számára a pozitív kifejletet. A következő évtized — Európa a rák ellen A rákkutatóknak a következő évtized is bőven ad munkát. Az európai rákkutatás versenyképességének fokozására és az új tudományos eredmények gyakorlati hasznosításának elősegítésére az európai rákszervezetek vezetői a szerző részvételével egy megvalósíthatósági tanulmányt készítettek.
Keretprogramjának témaprioritásaira.
Kutatási dilemmák: a rák genetikai vagy metabolikus betegség?
A genomikai kutatások támogatása és az eredmények egészségügyi hasznosításának elősegítése az EU jelenlegi — közötti 6. Keretprogramjának első számú prioritása. A rák leküzdésére Combating Cancer az EU millió euró pályázható támogatást biztosít a nemzeti rákkutatási támogatások kiegészítésére, ezzel is jelezve a rákgenomikai kutatások kiemelt fontosságát. Magyarországon húsz éve folynak nemzetközi szinten elismert molekuláris onkológiai kutatások.
Ugyanakkor az EU-tagországokban végzett friss felmérés szerint hazánk még az új tagországok között is sereghajtó a rákkutatás nemzeti támogatottságát illetően. Keretprogramban meghirdetett EU pályázati kiírás témáit az 1. Az EU rákgenomikai pályázatainak elbírálásában óta szerzett tapasztalatai arról győzték meg a szerzőt, hogy a közeljövő legnagyobb kihívását továbbra is a genomika területén született tudományos eredmények klinikai gyakorlati alkalmazása sávférgek emberben, ami új típusú multidiszciplináris együttműködést feltételez.
Személyre szabott, célzott daganatterápiák
Láttuk, hogy a genomi és proteomi microarray technológiák klinikai rutin-alkalmazhatóságáig még sok a tennivaló. A technikák standardizálása és több nagy és statisztikailag alátámasztott adatbank független kiértékelése után várható, hogy közelebb jutunk az egyes betegek személyére szabott terápiákhoz. Az a megfigyelés, hogy viszonylag kisszámú útvonal rák genetikai markerek felelős sok daganatféleségért, arra enged következtetni, hogy a célzott kezelésekben használt rákgyógyszerek a rákbetegségek széles skáláján bevethetőek lesznek.
A terápia sikertelenségéért felelős áttétes daganatos betegek szervezetében a ráksejtek százmilliárdjai vannak jelen.
Küzdelem a rák ellen az elérhető legfejlettebb eszközökkel
Mai rák genetikai markerek nézve reménytelennek tűnik a kiirtásuk. A daganatsejtekben levő rengeteg mutáció révén ugyanis a ráksejtek gyorsan létrehozzák a terápiát kijátszó variánsaikat. A genomikai forradalom utáni időszakban is érdemes feltenni magunknak a kérdést, hogy hosszú távon a daganatos megbetegedések és halálozások csökkentésére az egyre újabb, egyre jobb gyógyszerek kifejlesztése jelenti-e az optimális megoldást. A nyugati társadalmakban élvezhető hosszabb élettartam sokkal inkább az eredményesebb betegségmegelőzés következménye, mint a jobb kezeléseké.
